Janssen presenta nuevos datos de cilta-cel, una CAR-T dirigida a BCMA, que muestran respuestas profundas y duraderas en pacientes con mieloma múltiple recidivante o refractario

Los datos de seguimiento de dieciocho meses del estudio fundamental CARTITUDE-1, incluidos los datos de supervivencia sin progresión, se presentarán en los congresos anuales de ASCO y EHA

Se presentarán por primera vez los resultados del estudio de fase 2 CARTITUDE-2

BEERSE, Bélgica--(BUSINESS WIRE)--The Janssen Pharmaceutical Companies de Johnson & Johnson ha anunciado hoy que los nuevos datos de ciltacabtagene autoleucel (cilta-cel), una terapia CAR-T dirigida al antígeno de maduración de células B (BCMA) en fase de investigación, han demostrado una eficacia sostenida y respuestas duraderas en pacientes muy pretratados con mieloma múltiple en recaída/refractario (MMR).¹ Los resultados actualizados del estudio de fase 1b/2 CARTITUDE-1 (n=97) con un seguimiento a más largo plazo con una mediana de 18 meses (rango, 1,5-30,5) mostraron una tasa de respuesta global (TRG) del 98 por ciento, donde el 80 por ciento de los pacientes alcanzó una tasa creciente de respuesta completa estricta (sCR en sus siglas en inglés), destacando una respuesta más profunda en el tiempo (un aumento del 67 por ciento de la sCR presentada en ASH 2020). ^1,2 Estos datos también mostraron que el 66 por ciento de los pacientes estaban libres de progresión y vivos a los 18 meses (intervalo de confianza [IC] del 95 por ciento, rango, 54,9-75,0).¹ Los últimos resultados, que se presentarán en el Congreso Anual de la American Society of Clinical Oncology (ASCO), mostraron una supervivencia global (SG) a los 18 meses del 81 por ciento (IC del 95 por ciento, rango, 71,4-87,6)¹ y tasas de respuesta comparables (intervalo, 95-100 por ciento) en todos los subgrupos y líneas de tratamiento preespecificados (resumen #8005).¹ Los datos del estudio CARTITUDE-1 respaldaron la presentación de una solicitud de autorización de comercialización a la Agencia Europea de Medicamentos en abril de 2021.³

"Los resultados de eficacia observados en pacientes con mieloma múltiple fuertemente tratados con anterioridad que recibieron cilta-cel son notables", comenta Saad Z. Usmani, M.D.*, responsable de la división de trastornos de células plasmáticas del Instituto Oncológico Levine e investigador principal del estudio. "Con la posibilidad de alcanzar la supervivencia libre de progresión reportada y la profundización de las respuestas observadas en el seguimiento a largo plazo, tengo la esperanza de que cilta-cel forme parte en el futuro del grupo de medicamentos para aquellos pacientes que necesiten una opción de tratamiento adicional", añade.

El estudio incluyó a pacientes que habían recibido una mediana de seis regímenes de tratamiento previos (rango, 3-18).¹ Todos los pacientes estuvieron sometidos a tres terapias [agente inmunomodulador (IMiD), un inhibidor del proteasoma (IP) y un anticuerpo anti-CD38], mientras que el 42 por ciento de los pacientes eran refractarios a cinco fármacos y el 99 por ciento de los pacientes eran refractarios a la última línea de tratamiento.¹ El 14 % de los pacientes logró una respuesta parcial muy buena (RPMB) y el 3 % logró una respuesta parcial (RP).¹ La mediana del tiempo transcurrido hasta la primera respuesta fue de un mes (rango, 0,9-10,7 meses) y las respuestas se profundizaron con el tiempo.¹ Entre los pacientes evaluables con enfermedad residual mínima (ERM) (n=61), el 92 % alcanzó el estado de negatividad de la ERM en 10^-5 en una mediana de un mes (rango, 0,8-7,7 meses) después de la infusión.¹

Los datos demostraron un perfil de seguridad consistente para cilta-cel y no se observaron nuevas señales de seguridad con un seguimiento más prolongado.¹ Los acontecimientos adversos hematológicos más frecuentes observados en el estudio CARTITUDE-1 fueron neutropenia (96 %), anemia (81 %), trombocitopenia (79 %), leucopenia (62 %) y linfopenia (53 %).¹ Se observó síndrome de liberación de citoquinas (SLC) de cualquier grado en el 95 % de los pacientes, con una duración media de cuatro días (intervalo de 1 a 97), y el 99 % se resolvió en los 14 días siguientes a su aparición.¹ De los 92 pacientes con SLC, el 95 % experimentó acontecimientos de grado 1/2.¹ Se observó neurotoxicidad de cualquier grado en el 21 % (n=20) de los pacientes, y neurotoxicidad de grado 3 o superior en el 10 % (n=10) de los pacientes.¹

Primeros resultados del estudio CARTITUDE-2

Los resultados de la cohorte A (n=20) del estudio de fase 2 (NCT04133636)⁴, que evalúa la seguridad y la eficacia de cilta-cel en pacientes con mieloma múltiple cuya enfermedad ha progresado después de una a tres líneas de tratamiento previas, y que eran refractarios a la lenalidomida, se presentarán por primera vez en ASCO (resumen nº 8013) y como presentación oral en el Congreso de la European Hematology Association (EHA) (resumen nº S190).⁵ Los resultados de esta cohorte mostraron respuestas tempranas y profundas en una mediana de 5,8 meses de seguimiento, y una TRG del 95 por ciento, con un 45 por ciento de pacientes que alcanzaron una sCR, un 30 por ciento de pacientes que alcanzaron una RC, un 10 por ciento de pacientes que alcanzaron una RPMB y un 10 por ciento de pacientes que alcanzaron una RP.⁵ El perfil de seguridad general, incluida la incidencia del SLC y los EA hematológicos más comunes, estuvo en línea con las observaciones del programa de desarrollo clínico CARTITUDE.⁵

Los resultados de otro póster (resumen nº 8028) detallarán la incidencia, la mitigación y el manejo de los EA neurológicos en los pacientes de la cohorte A del estudio CARTITUDE-2.⁶ Se produjeron neurotoxicidades en el 20 por ciento (n=4) de los pacientes; sin embargo, no se observaron EA de movimiento y neurocognitivos relacionados con el tratamiento ni eventos de neurotoxicidad de grado 3 en los pacientes de la cohorte A.⁶

"Nuestro objetivo es desarrollar terapias que mejoren los resultados de los pacientes, y especialmente, en pacientes con mieloma múltiple muy tratados con anterioridad que no tienen otras opciones", señala Sen Zhuang, M.D., Ph.D., vicepresidente de investigación y desarrollo clínico de Janssen Research & Development, LLC. "Estos resultados del programa de desarrollo clínico CARTITUDE siguen mostrando el prometedor potencial de cilta-cel y respaldan nuestros esfuerzos por llevar este importante tratamiento a los pacientes que lo necesitan en un futuro próximo", añade Zhuang.

"Tras la presentación el mes pasado de una solicitud de autorización de comercialización a la EMA para cilta-cel, nos complace poder compartir estos importantes resultados con la comunidad oncológica en general", destaca Edmond Chan, director del área terapéutica de hematología para la zona EMEA de Janssen-Cilag Ltd. "En Janssen, a través de nuestra innovación nos esforzamos por redefinir lo que significa recibir un diagnóstico de cáncer y espero que un día, con cilta-cel, podamos ofrecer una nueva opción de tratamiento para las personas que lo necesitan urgentemente", señala Chan.

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Acerca de CARTITUDE-1

CARTITUDE-1 (NCT03548207) ⁷ es un estudio en curso de fase 1b/2, abierto y multicéntrico que evalúa la seguridad y eficacia de cilta-cel en adultos con mieloma múltiple recidivante o refractario, incluidos un 99 % de ellos refractarios a la última línea de tratamiento y un 88 % triplemente refractarios, es decir, que no han respondido o han dejado de responder a un agente inmunomodulador (IMiD), un inhibidor de la proteasoma (IP) y a un anticuerpo anti-CD38.⁷

El objetivo principal de la fase 1b del estudio es caracterizar la seguridad y confirmar la dosis de cilta-cel, según el primer estudio en humanos con células LCAR-B38M CAR-T (LEGEND-2)². Basándose en el perfil de seguridad observado en esta parte del estudio CARTITUDE-1, la parte de la fase 2 evaluó además la eficacia de cilta-cel en la dosis recomendada en la fase 2, siendo la respuesta global el principal criterio de evaluación.¹

Acerca de CARTITUDE-2

CARTITUDE-2 (NCT04133636)⁴ es un estudio de fase 2 de múltiples cohortes que evalúa la seguridad y la eficacia de cilta-cel en pacientes con mieloma múltiple. La cohorte A de CARTITUDE-2 evalúa a pacientes con mieloma múltiple progresivo después de 1 a 3 líneas de tratamiento previas, incluidos un IP y un IMiD, que son refractarios a la lenalidomida y que no han estado expuestos previamente a agentes dirigidos a la BCMA. El criterio de valoración principal es la tasa de enfermedad mínima residual (ERM) 10^-5 negativa.^5,6

Acerca de ciltacabtagene autoleucel (cilta-cel)

Cilta-cel es un tratamiento de investigación con células T receptoras de antígenos quiméricos (CAR-T) en estudio en un completo programa de desarrollo clínico para el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple recidivante o refractario y en líneas previas de tratamiento. ² El diseño consiste en un tratamiento diferenciado de CAR-T con dos BCMA dirigidos a anticuerpos de dominio único.1 En diciembre de 2017, Janssen Biotech, Inc. (Janssen) firmó un acuerdo de colaboración y licencia mundial con Legend Biotech para desarrollar y comercializar cilta-cel.⁸

En abril de 2021, Janssen anunció la presentación de una solicitud de autorización de comercialización a la Agencia Europea de Medicamentos para la aprobación de cilta-cel en el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple en recaída y/o refractario.³ En diciembre de 2020, Janssen anunció el inicio de la presentación de su BLA a la FDA de EE. UU. para cilta-cel, que se completó en el primer trimestre de 2021.⁹ Además de la designación de terapia innovadora concedida en diciembre de 2019, cilta-cel recibió la designación de medicamento prioritario (PRiME) de la Comisión Europea en abril de 2019 y la designación de terapia innovadora en China en agosto de 2020.^10,11 Janssen también recibió la designación de medicamento huérfano para cilta-cel de la Comisión Europea en febrero de 2020.¹²

Acerca del mieloma múltiple

El mieloma múltiple (MM) es un cáncer de la sangre incurable que se inicia en la médula ósea y está caracterizado por una proliferación excesiva de células plasmáticas.¹³ En 2020, se diagnosticaron más de 50.918 casos nuevos en Europa y más de 32.400 pacientes fallecieron.¹⁴ Casi el 50 % de los pacientes con diagnóstico reciente no llegan a la sobrevida de cinco años¹⁵ y casi un 10 % de los pacientes con mieloma múltiple fallecerán en el año siguiente a su diagnóstico.¹⁶

Aunque el tratamiento puede resultar en remisión, lamentablemente, muy probablemente la mayoría de los pacientes recaerá ya que actualmente no hay cura.¹⁷ El mieloma múltiple refractario se produce cuando la enfermedad progresa en los 60 días siguientes a la última terapia.¹⁸ El cáncer recurrente se produce cuando la enfermedad regresa tras un periodo de remisión inicial, parcial o completa.¹⁹ Mientras algunos pacientes con MM no tienen síntomas en absoluto, la mayoría de los pacientes son diagnosticados debido a síntomas que pueden incluir problemas óseos, recuentos de sangre bajos, elevación del calcio, problemas renales o infecciones.²⁰ Los pacientes que recaen después del tratamiento con terapias estándar, incluyendo inhibidores de la proteasa y agentes inmunomodulatorios, tienen mal pronóstico y necesitan nuevas terapias para un control continuado de la enfermedad.²¹

Acerca de Janssen Pharmaceutical Companies of Johnson & Johnson

En Janssen estamos creando un futuro en el que las enfermedades son cosa del pasado. Somos Pharmaceutical Companies of Johnson & Johnson y trabajamos sin descanso para que dicho futuro se convierta en una realidad para pacientes de todo el mundo que combaten su enfermedad con ayuda de la ciencia, mejorando el acceso con ingenio y sanando la desesperanza con corazón. Nos centramos en aquellas áreas de la medicina en las que podemos causar mayor impacto: cardiovascular y metabolismo, inmunología, enfermedades infecciosas y vacunas, neurociencia, oncología e hipertensión pulmonar.

Encontrará más información en www.janssen.com/emea. Síganos en www.twitter.com/janssenEMEA para conocer nuestras noticias más recientes. Janssen Pharmaceutical NV, Janssen Research & Development, LLC y Janssen-Cilag Limited forman parte de Janssen Pharmaceutical Companies of Johnson & Johnson.

*Saad Z. Usmani, M.D. ha sido consultor remunerado de Janssen; no ha recibido remuneración por ningún trabajo para los medios de comunicación.

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Precauciones respecto a las declaraciones con vistas al futuro

Esta nota de prensa contiene «declaraciones con vistas al futuro» tal y como se define en la Ley de Reforma de Litigios sobre Valores Privados de 1995 relativa al desarrollo de productos y a los beneficios potenciales y al impacto del tratamiento de ciltacabtagene autoleucel (cilta-cel). Se advierte al lector de que no debe confiar en estas declaraciones con vistas al futuro. Estas declaraciones se basan en expectativas actuales de eventos futuros. Si los supuestos subyacentes resultan imprecisos o se materializan riesgos o incertidumbres conocidos o desconocidos, los resultados reales podrían variar materialmente en cuanto a las expectativas y proyecciones de Janssen Pharmaceutica NV o cualquier otra empresa farmacológica de Janssen y/o Johnson & Johnson. Los riesgos e incertidumbres incluyen, entre otros: desafíos e incertidumbres inherentes a la investigación y el desarrollo del producto, incluida la incertidumbre del éxito clínico y la obtención de aprobaciones reguladoras; incertidumbre de éxito comercial; dificultades y demoras en la fabricación; competencia, incluyendo avances tecnológicos, nuevos productos y patentes de competidores; desafíos de patentes; problemas de eficacia o seguridad del producto que den como resultado la retirada de productos o acciones reguladoras; cambios en la conducta y los patrones de gasto de los compradores de productos y servicios sanitarios; cambios en las leyes y regulaciones vigentes, incluyendo reformas de la atención sanitaria global; y tendencias hacia un coste sanitario más contenido. Encontrará un listado con descripciones de estos riesgos, incertidumbres y otros factores en el Informe Anual de Johnson & Johnson en el Formulario 10-K para el año fiscal que finalizó el 3 de enero de 2021, incluyendo las secciones denominadas “Nota de advertencia respecto a las declaraciones con vistas al futuro” y el “Artículo 1A. Factores de riesgo,” y en el Informe trimestral más reciente de la compañía en el Formulario 10-Q, y los subsiguientes archivos de la compañía con la Comisión de Bolsa y Valores de Estados Unidos (SEC). Existen copias de estos archivos disponibles online en www.sec.gov, www.jnj.com o previa petición a Johnson & Johnson. Ni Janssen Pharmaceutical Companies ni Johnson & Johnson aceptan actualizar ninguna declaración con vistas al futuro como resultado de información nueva o acontecimientos o desarrollos futuros.

Bibliografía

¹ Usmani, S. Ciltacabtagene autoleucel, a B-cell maturation antigen (BCMA)-directed chimeric antigen receptor T-cell (CAR-T) therapy, in relapsed/refractory multiple myeloma (R/R MM): Updated results from CARTITUDE-1. Abstract #8005 [Oral]. Próxima presentación en el Congreso anual de 2021 de la American Society of Clinical Oncology (ASCO).
² Madduri, D et al. Cartitude-1: Phase 1b/2 Study of Ciltacabtagene Autoleucel, a B-Cell Maturation Antigen–Directed Chimeric Antigen Receptor T Cell Therapy, in Relapsed/Refractory Multiple Myeloma. Presentación oral en el Congreso anual de 2021 de la American Society of Hematology.
³ Janssen Pharmaceutica NV. Janssen Submits Marketing Authorisation Application to the European Medicines Agency Seeking Approval of BCMA CAR-T Therapy Ciltacabtagene Autoleucel (cilta-cel) for the Treatment of Relapsed and/or Refractory Multiple Myeloma. Disponible en: https://www.janssen.com/emea/sites/www_janssen_com_emea/files/janssen_seeking_approval_of_bcma_car-t_therapy_ciltacabtagene_autoleucel_cilta-cel_for_the_treatment_of_relapsed_and_or_refractory_multiple_myeloma_1.pdf. Consultado en mayo de 2021.
⁴ ClinicalTrials.gov. A Study of JNJ-68284528, a Chimeric Antigen Receptor T Cell (CAR-T) Therapy Directed Against B-cell Maturation Antigen (BCMA) in Participants With Multiple Myeloma (CARTITUDE-2). Disponible en: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04133636. Consultado en mayo de 2021.
⁵ Agha, M. Efficacy and Safety of the BCMA-Directed CAR-T Cell Therapy, Ciltacabtagene Autoleucel, in Patients With Progressive Multiple Myeloma After 1–3 Prior Lines of Therapy: Initial Results From CARTITUDE-2. Abstract #8013 [poster]. Próxima presentación en el Congreso anual de 2021 de la American Society of Clinical Oncology (ASCO).
⁶ Einsele H. Incidence, mitigation, and management of neurologic adverse events in patients with multiple myeloma (MM) treated with ciltacabtagene autoleucel (cilta-cel) in CARTITUDE-2. Abstract #8028 [poster]. Próxima presentación en el Congreso anual de 2021 de la American Society of Clinical Oncology (ASCO).
⁷ ClinicalTrials.gov. A Study of JNJ-68284528, a Chimeric Antigen Receptor T Cell (CAR-T) Therapy Directed Against B-Cell Maturation Antigen (BCMA) in Participants With Relapsed or Refractory Multiple Myeloma (CARTITUDE-1). Disponible en: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03548207. Consultado en mayo de 2021.
⁸ JnJ.com Janssen Enters Worldwide Collaboration and License Agreement with Chinese Company Legend Biotech to Develop Investigational CAR-T Anti-Cancer Therapy. Disponible en: https://www.jnj.com/media-center/press-releases/janssen-enters-worldwide-collaboration-and-license-agreement-with-chinese-company-legend-biotech-to-develop-investigational-car-t-anti-cancer-therapy. Consultado en mayo de 2021.
⁹ JnJ.com. Janssen Initiates Rolling Submission of a Biologics License Application to U.S. FDA for BCMA CAR-T Therapy Ciltacabtagene Autoleucel (cilta-cel) for the Treatment of Relapsed and/or Refractory Multiple Myeloma. Disponible en: https://www.janssen.com/janssen-initiates-rolling-submission-biologics-license-application-us-fda-bcma-car-t-therapy. Consultado en mayo de 2021.
¹⁰ JnJ.com. Janssen Announces BCMA CAR-T Therapy JNJ-4528 Granted U.S. FDA Breakthrough Therapy Designation for the Treatment of Relapsed or Refractory Multiple Myeloma. Disponible en: https://www.janssen.com/janssen-announces-bcma-car-t-therapy-jnj-4528-granted-us-fda-breakthrough-therapy-designation. Consultado en mayo de 2021.
¹¹ JnJ.com. Janssen Announces Investigational CAR-T Therapy JNJ-68284528 Granted PRIME Designation by the European Medicines Agency. Disponible en: https://www.jnj.com/janssen-announces-investigational-car-t-therapy-jnj-68284528-granted-prime-designation-by-the-european-medicines-agency. Consultado en mayo de 2021.
¹² European Medicines Agency (EMA). Public summary of opinion on orphan designation Disponible en: https://www.ema.europa.eu/en/documents/orphan-designation/eu/3/20/2252-public-summary-positive-opinion-orphan-designation-autologous-human-t-cells-genetically_en.pdf. Consultado en mayo de 2021.
¹³ American Society of Clinical Oncology. Multiple myeloma: introduction. Disponible en: https://www.cancer.net/cancer-types/multiple-myeloma/introduction. Consultado en mayo de 2021.
¹⁴ GLOBOCAN 2020. Cancer Today Population Factsheets: Europe Region. Disponible en: https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/populations/908-europe-fact-sheets.pdf. Consultado en mayo de 2021.
¹⁵ Cancer.Net. Multiple Myeloma: Statistics. Disponible en: https://www.cancer.net/cancer-types/multiple-myeloma/statistics. Consultado en mayo de 2021.
¹⁶ Jung SH et al., Risk factors associated with early mortality in patients with multiple myeloma who were treated upfront with a novel agents containing regimen. BMC Cancer. 2016;16:613.
¹⁷ Abdi J, Chen G, Chang H, et al. Drug resistance in multiple myeloma: latest findings and new concepts on molecular mechanisms. Oncotarget. 2013;4:2186–2207.
¹⁸ Richardson P, Mitsiades C, Schlossman R, et al. The treatment of relapsed and refractory multiple myeloma. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2007:317-23.
¹⁹ National Cancer Institute. NCI dictionary of cancer terms: relapsed. Disponible en: https://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-terms?CdrID=45866. Consultado en mayo de 2021.
²⁰ American Cancer Society. Multiple myeloma: early detection, diagnosis and staging. Disponible en: https://www.cancer.org/content/dam/CRC/PDF/Public/8740.00.pdf. Consultado en mayo de 2021.
²¹ Kumar SK, Lee JH, Lahuerta JJ, et al., Risk of progression and survival in multiple myeloma relapsing after therapy with IMiDs and bortezomib: a multicenter international myeloma working group study. Leukemia. 2012;26:149-57.

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Mayo de 2021

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